常被稱(chēng)為“癌癥之王”的胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC），是胰腺癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型，也是各類(lèi)實(shí)體瘤中最為兇險(xiǎn)的癌癥之一。在其他很多癌癥中取得良好效果的化療、免疫療法等，遇到胰腺導(dǎo)管腺癌往往無(wú)力回天。
目前轉(zhuǎn)移性胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療為化療組合，客觀緩解率只有23%左右。一些臨床試驗(yàn)顯示，在化療基礎(chǔ)上添加免疫療法，如PD-1抑制劑，也沒(méi)有提供額外獲益。
然而，日前頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表了一項(xiàng)令人振奮的研究，有望改變胰腺癌治療困難的局面。
領(lǐng)銜這項(xiàng)研究的是哈佛醫(yī)學(xué)院華人科學(xué)家盧坤平教授和周小珍教授。兩位科學(xué)家在過(guò)去多年的合作中，圍繞一種獨(dú)特的脯氨酸異構(gòu)酶Pin1進(jìn)行了詳細(xì)研究。這種酶通過(guò)影響其他蛋白的結(jié)構(gòu)和磷酸化，調(diào)節(jié)很多與細(xì)胞周期有關(guān)的重要蛋白，其信號(hào)傳導(dǎo)的失調(diào)對(duì)多種癌癥以及阿爾茨海默病的發(fā)展產(chǎn)生影響。
此次研究中，這支團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Pin1在胰腺導(dǎo)管腺癌患者的癌細(xì)胞和癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞中都有過(guò)量表達(dá)，并且Pin1高表達(dá)與患者的不良生存率相關(guān)。因此，研究人員探索了靶向抑制Pin1治療胰腺癌的可能性。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在多種胰腺癌模型小鼠中，使用臨床上已開(kāi)發(fā)的Pin1抑制劑，與免疫療法PD-1抑制劑、化療藥物吉西他濱（gemcitabine）協(xié)同作用，可以完全消除或持續(xù)緩解小鼠體內(nèi)的腫瘤！
在引入兩種致癌基因Kras和p53突變的胰腺癌小鼠中，如果僅用吉西他濱和PD-1抑制劑治療，效果甚微，大部分小鼠在3個(gè)月內(nèi)死亡；然而，加入Pin1抑制劑的治療顯著提高了生存率，70%的小鼠在治療后至少存活6個(gè)月，并且體內(nèi)的腫瘤消失了。
對(duì)于Pin1抑制劑為何能顯著增強(qiáng)免疫化療的效果，研究小組也對(duì)背后的機(jī)制進(jìn)行了分析。他們發(fā)現(xiàn)，靶向Pin1可以同時(shí)阻斷多條癌癥信號(hào)通路，并且通過(guò)作用于癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞，解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性；此外，靶向Pin1還可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞多表達(dá)PD-1配體PD-L1，以及細(xì)胞攝取吉西他濱的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ENT1，讓癌細(xì)胞更容易被PD-1抑制劑和吉西他濱徹底鏟除。
我們期待這一潛在治療策略可以在后續(xù)的臨床試驗(yàn)中取得順利結(jié)果，早日造福胰腺癌患者。